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药物研发新宠PROTAC：挑战“不可成药”靶点

阅读次数：457 发布时间：2021/4/2 17:17:04

       过去十年，药物靶标域的格局发生了重大变化。主要表现在从传统药物靶标转向更具挑战性的靶标。传统的靶标大部分是具有明确活性位点的蛋白，且适合结合小分子，并主要通过占据驱动的药理学作用模式 (MOA) 来控制蛋白功能。这种方法虽然成功，但是并不能应用于所有生物靶标，尤其是那些缺乏酶活，曾被认为是“不可成药”的靶标。而 PROTAC 的出现，以其颠覆性的设计、颠覆性的作用机制挑战了这些靶点，使靶点从“不可成药性 (undruggable)”变成“可成药性”。近两年来，PROTAC 技术发展尤为迅速，并成为生物医药域发展的颗新星。

  PROTAC 分子本身包含三个不同的部分：个与目标蛋白结合的配体，个与 E3 连接酶结合的配体，以及个连接这两个配体的链接器。其作用机制如下图：PROTAC 分子通过与目的蛋白结合后将目的蛋白与 E3 连接酶进行拉拢，使得 E3 可以泛素化标记目的蛋白，被泛素化的目的蛋白可以通过蛋白酶体途径降解掉。


                                                     PROTAC 的作用机制


       该技术发展历程有 20 年之久，早期的 PROTAC 依靠短肽序列结合 E3 连接酶，但是由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第代 PROTACs 宣告失败。近年来 E3 连接酶小分子配体的成功开发为设计能渗透细胞的 PROTAC 提供了可能。PROTAC 与传统小分子抑制剂的不同之处在于它能够降解细胞中的整个蛋白而不仅仅是简单地抑制其催化结构域。PROTAC 也具有潜在的催化作用可诱导多种靶蛋白进行降解，如核受体、表观遗传因子和激酶等。


                                                    蛋白降解剂示意图


       来自耶鲁大学的 Craig M. Crews 教授是 PROTAC 技术的先驱，其创立的 Arvinas 公司开发的全球个 PROTAC 药物 ARV-110，已经进入临床I期研究阶段，并获得 FDA 快速通道批准，用于治疗去势抵抗性列腺癌。在 2015 年 Craig M. Crews 团队则基于新型 E3 泛素连接酶 VHL 和 CRBN 配体设计出使多种蛋白的水平降低超过 90% 的新代 PROTACs。也是这年，诺华的研发负责人 James Bradner 在 Science 上发表新代基于沙利度胺类似物的 PROTAC 分子，从而引爆了整个域。

 


         自 Craig M. Crews 研究组发布第个 PROTAC 产品之后，越来越多研究者通过 PROTAC 技术成功降解其感兴趣的蛋白质。目，PROTAC 主要用于发现新的抗癌剂，因为它们具有优于小分子抑制剂的独特优势。

        与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC 技术具有很多独特优势：
（1）不依赖“占位驱动”：小分子抑制剂需要占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，即所谓的“占位驱动”，而 PROTAC 技术不需要占据活性靶点，对蛋白结构的要求不高，大大扩展了其应用范围。
（2）催化蛋白降解功能：小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制靶蛋白的活性，并不能使其降解掉；PROTAC 分子对靶蛋白的降解是种催化过程，这种性质使其只需在较低的药物剂量下就可以产生很好的药理活性。
（3）克服耐药性：当蛋白结构由于点突变等原因发生变化时，小分子抑制剂通常就失去了抑制作用，产生耐药性。而 PROTAC 技术的作用原理是直接将靶蛋白降解，在定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。
（4）选择性高：Nathanael S. Gray 课题组从个可以作用于 CDK 家族多个蛋白的小分子抑制剂出发，通过 PROTAC 分子的设计，终选择性降解了 CDK9，而对其他靶点没有降解效果，这说明由于靶蛋白与 E3 泛素连接酶之间的协同作用，PROTAC 分子具备了比小分子抑制剂更高的选择性。
（5）毒性低：PROTAC 分子的作用是催化靶蛋白降解，待完成后即可释放出来参与下个蛋白的降解，与小分子抑制剂相比大幅降低了给药浓度，同时也降低了脱靶效应产生的可能性，减少毒副作用。

                                                               基于泛素化的蛋白降解过程
      

 

      迄为止，研究多的可被 PROTAC 降解的目标蛋白是 BET 和激酶家族，后者包括跨膜 RTK 和近热门的脂质激酶、PI3K 等。除了这些蛋白质家族外，还包括了 Sirt2、HDACs、PCAF 和 GCN5。在过去的年里，已经有研究者开发出 homo—PROTAC 用于靶向降解 VHL 和 CRBN。尽管近开发的大多数 PROTAC 都使用基于结合 E3 的小分子，但也有些例子则是使用 HIF-1α 肽作为与 E3 结合的部分，用于靶向降解目标蛋白，如：Smad3，Akt，Tau，和 Bcl-xL。

如，PROTAC 技术已经成为药物研发的新策略，随着越来越多的 PROTAC 分子进入临床或者临床研究阶段，未来几年将是检验其临床疗效的关键时期。另外方面，作为近几年新发展的种新技术，PROTAC 技术在诸多方面还有待进步研究和探索：目只有 CRBN 和 VHL 的配体应用广泛，为了拓展 PROTAC 在各种疾病中的应用，更多的 E3 泛素连接酶的配体有待科研工作者的发现。

        泛素化蛋白质降解的新药研发标志着个新兴的小分子药物研究域冉冉升起，具有广阔的应用景。陶素可为您提供 100 多种PROTAC分子、1000 多种 linker 以及数百种配基与 linker 复合物等满足客户的需求。陶素始终致力于服务“科研人员”，将沿的研究报道，热门的研究产品推送给各位科研人员。


经典 PROTAC 产品 

PRODUCT 

 ID NO.

ARV-825

 T5434

Dbet1

 T4495

ARV-771

 T5435
部分 PROTAC linker 产品

PRODUCT 

ID NO.

Bestatin-amido-Me

T18612

MV-1-NH-Me

T18613

TD-106

T13104

原创作者：上海陶术生物科技有限公司

生物试剂,实验服务等

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